Kujuta ette 38-aastane Marko ja Laura on otsustanud kaalu langetada ja vormi saada. Nad käivad jõusaalis neli korda nädalas, teevad kardiot, jälgivad hoolikalt oma toitumist, kuid tulemused kasinad. Kaal rasva arvelt ei lange, väsimus süveneb ja näljatunne ei kao. Kaalulangetuse teekonna algus oli paljulubav, aga lõpuks tuleb sein ette.
Nende probleem pole trenn ega toitumine – ainevahetus võib olla häiritud insuliiniresistentsuse tõttu. Kui keha ei kasuta insuliini efektiivselt, hoiab see rasvapõletuse lukustatuna, suunab toitained valedesse kohtadesse. Pidev näljatunne on märk sellest, et keha pole suuteline vahetama energiaallikaid süsivesikutelt rasvadele – selle asemel sõltub see pidevast toiduga saadavast energiast.
Enne rasvakaotusele keskendumist tuleb ainevahetus taas muuta hübriidseks, et keha suudaks sujuvalt kasutada nii süsivesikuid kui ka rasvu energiaks – Selleks on oluline mõista sügavuti mehhanisme, mis reguleerivad insuliini, rasvapõletust, mitokondrite tööd ja lihaskasvu – kõik need tegurid on omavahel seotud ja määravad, kas keha kasutab energiat efektiivselt või hoiab rasva kinni isegi treenides ja dieeti pidades.
Selles blogi postituses vaatlen, kuidas insuliinitundlikkuse taastamine kogu vormi saamise eeldus ja võtmetähtsusega. Ma toon välja füsioloogilised mehhanismid, mis takistavad inimestel keharasva kaotada, kuigi nad on suure tahtejõuga ja annavad endast kõik kuni lõpuks sein ees.
Artikli alguses on lühikokkuvõte ja edasi võtan need punktid sügavamalt ette ja läheb väga teaduslikuks.
10 suuremat põhjust miks kaal ei lange treeningu ja dieediga – kuidas insuliiniresistentsus takistab rasvapõletust
1. Krooniliselt kõrge insuliinitase pärsib lipolüüsi, mistõttu keha ei saa rasvavarusid energiaks kasutada.
Insuliin on hormoon, mis takistab rasvapõletust, sest selle peamine ülesanne on suunata energia rakkudesse. Kui insuliinitase on pidevalt kõrge (nt süsivesikuterikas toitumine, pidev näksimine, insuliiniresistentsus), ei saa keha vabastada rasvhappeid energiaks. See tähendab, et isegi kaloripuuduses võib keha põletada peamiselt lihasvalke, mitte rasva.
🔹 Eluline näide/sümptom:
Inimene tunneb end pidevalt väsinuna ja näljasena, kuigi tal on suur rasvavaru. Ta võib süüa, kuid 1–2 tunni pärast on jälle näljane, sest keha ei suuda ladestunud rasva kasutada ja on süsivesikutest sõltuv.
2. GLUT-4 transporterite funktsioon lihasrakkudes on häiritud, mistõttu glükoos ja toitained ladestuvad rasvkoesse, mitte lihastesse.
GLUT-4 transporterid vastutavad glükoosi viimise eest lihasrakkudesse. Kui insuliinitundlikkus on madal, siis GLUT-4 ei aktiveeru korralikult, mistõttu lihased ei saa piisavalt glükoosi. Keha lahendus? Talletada glükoos rasvana, sest rasvarakud on insuliinile kauem tundlikud kui lihased.
🔹 Eluline näide/sümptom:
Inimene võib süüa süsivesikuid, kuid tunneb end pärast sööki väsinuna (toidukooma), sest glükoos ei jõua lihastesse ja põhjustab veresuhkru kõikumisi.
3. Mitokondrid ei oksüdeeri rasvhappeid efektiivselt, kuna rasvkoest vabanevad põletikulised tsütokiinid (TNF-α, IL-6) pärsivad mitokondriaalset biogeneesi.
Mitokondrid on raku energiajaamad, mis toodavad ATP-d rasvhapete ja glükoosi oksüdeerimise kaudu. Rasvkoe põletikulised signaalid nõrgestavad mitokondrite tööd, mistõttu keha ei suuda rasvhappeid efektiivselt energiaks muuta.
🔹 Eluline näide/sümptom:
Inimene tunneb end sageli kurnatuna ja vajab rohkem uneaega, sest rakud ei tooda piisavalt energiat. Ta võib treenida, kuid taastumine on väga aeglane.
4. Maks toodab liigset glükoosi (glükoneogenees), sest insuliinisignaal on nõrgenenud, hoides veresuhkru ja insuliini kõrgel ka paastuseisundis.
Tervel inimesel toodab maks glükoosi ainult siis, kui keha vajab seda (nt tühja kõhuga). Insuliiniresistentsusega inimesel ei tunne maks insuliini signaali hästi ja toodab liigselt glükoosi ka siis, kui veresuhkur on juba kõrge. See hoiab veresuhkru ja insuliini kõrgel ka paastu ajal, mistõttu rasvapõletus ei aktiveeru.
🔹 Eluline näide/sümptom:
Inimene proovib paastuda või süüa vähem, kuid tunneb paastu ajal tugevat nälga ja peapööritust, sest keha toodab ikkagi liigset glükoosi, põhjustades veresuhkru kõikumist.
5. mTOR signaalirada on nõrgalt aktiveeritud, sest insuliiniresistentsus takistab Akt ja PI3K raja efektiivset tööd, pärssides valgusünteesi ja lihaskasvu.
mTOR on mehhanism, mis reguleerib lihaskasvu ja rakkude taastumist. Kui insuliin ei tööta korralikult, ei saa mTOR täielikult aktiveeruda, mis tähendab vähenenud valgusünteesi ja lihaste kehva taastumist.
🔹 Eluline näide/sümptom:
Inimene käib jõusaalis, kuid ei suuda lihaseid kasvatada, kuigi tarbib piisavalt valku. Ta tunneb, et treeningust taastumine võtab mitu päeva.
6. Kortisool stimuleerib lipogeneesi ja pärsib rasvapõletust, tõstes samal ajal insuliiniresistentsust ja edendades rasva ladestumist eriti kõhupiirkonnas.
Kui kortisool (stressihormoon) on kõrge, suurendab see rasva ladestumist kõhupiirkonnas ja pärsib insuliinitundlikkust. Lisaks soodustab kortisool glükoneogeneesi, mis hoiab veresuhkru kõrgena ja blokeerib rasvapõletust.
🔹 Eluline näide/sümptom:
Inimene on stressis, magab vähe ja märkab, et isegi tervislikult toitudes koguneb rasv eelkõige kõhule.
7. Liigne treening ilma metaboolse korrektsioonita suurendab AMPK aktiivsust, mis prioriseerib energia säästmist, mitte rasvapõletust ega lihaskasvu.
AMPK on raku energiaandur, mis aktiveerub madala ATP taseme korral. Kui insuliiniresistentsusega inimene hakkab intensiivselt treenima, siis AMPK aktiveerub üleliia ja pärsib mTORi (lihaskasvu) ning hoiab keha stressirežiimis, mis takistab rasvapõletust ja lihaste arengut.
🔹 Eluline näide/sümptom:
Inimene teeb intensiivset trenni, kuid tulemusi ei näe – rasvaprotsent ei lange ja lihasmass ei kasva.
8. Põletikulised signaalid vähendavad PGC-1α ekspressiooni, mis pidurdab mitokondrite uuenemist ja vähendab keha võimet rasvhappeid ATP-ks muuta.
PGC-1α on oluline mitokondrite tootmise ja rasvapõletuse regulaator. Kui põletikulised tsütokiinid (TNF-α, IL-6) pärsivad PGC-1α aktiivsust, ei suuda keha uusi, efektiivseid mitokondreid toota ja rasvhapete põletamine jääb ebaefektiivseks.
🔹 Eluline näide/sümptom:
Inimene tunneb, et isegi pärast väikest füüsilist koormust on ta pikalt väsinud ja vajab taastumiseks ebaproportsionaalselt palju aega.
9. Insuliiniresistentsus hoiab mTOR-i osaliselt aktiivsena, suunates energia rasvkoesse, kuid mitte efektiivselt lihaste valgusünteesiks.
Kui insuliinitase on krooniliselt kõrge, võib mTOR olla osaliselt aktiveeritud, kuid valele suunale – rasvkoele, mitte lihastele. See tähendab, et keha säilitab rasvamassi, kuid lihaskasv jääb tagasihoidlikuks.
🔹 Eluline näide/sümptom:
Inimene võtab kergesti kaalus juurde, kuid see ei tule lihastena, vaid pigem rasvana.
10. Energia defitsiit tekib raku tasandil, kuigi kehas on piisavalt varusid, sest rasvhapete transport mitokondritesse (CPT1 ja CPT2 kaudu) on häiritud.
CPT1 ja CPT2 on ensüümid, mis aitavad rasvhappeid mitokondritesse transportida. Kui nende funktsioon on häiritud, ei saa keha oma rasvavarusid põletada, kuigi energiat on kehas piisavalt.
🔹 Eluline näide/sümptom:
Inimene tunneb pidevalt energiapuudust ja vajab pidevalt süsivesikuid, sest tema keha ei suuda rasvast energiat toota.
Tuvasta oma metaboolne seisund läbi selle küsimustiku
Põhjalik füsioloogiline selgitus miks rasvapõletus ei ole efektiivne
1. Insuliin pärsib lipolüüsi ja takistab rasvapõletust
Insuliin on tugeva anti-lipolüütilise toimega hormoon – see pärsib rasvkoes triglütseriidide lõhustamist ja vabade rasvhapete vabanemist vereringesse (9.6: Actions of insulin and glucagon in fat metabolism – Chemistry LibreTexts). Insuliini signaal vähendab adipotsüütides cAMP taset ja inaktiveerib hormoontundlikku lipaasi, mis peatab lipolüüsi. Tulemuseks on plasma vabade rasvhapete kontsentratsiooni langus ja rasvhapete oksüdatsiooni vähenemine (ehk “rasvapõletuse” aeglustumine) (9.6: Actions of insulin and glucagon in fat metabolism – Chemistry LibreTexts). Näiteks on in vivo insuliini manustamine viinud rasvkoes lipolüüsi olulise allasurumiseni, vähendades glütserooli ja FFA-de vabanemist (9.6: Actions of insulin and glucagon in fat metabolism – Chemistry LibreTexts). Seega hoiab kõrge insuliinitase keha energiat rasvades talletatuna ning piirab nende kasutamist kütusena.
2. GLUT-4 transporteri düsfunktsioon insuliiniresistentsuse korral suunab glükoosi rasvkoesse
Insuliiniresistentsuse korral on skeletilihaste glükoositarbimine häiritud, kuna GLUT4 transporteri vahendatud glükoosi omastamine lihasrakkudesse on vähenenud. See tähendab, et toiduga saadud glükoos jääb lihastes kasutamata ning suunatakse alternatiivsetesse ainevahetusteedesse – peamiselt muudetakse see maksas rasvaks ja talletatakse triglütseriididena (Metabolic Imaging in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Applications of Magnetic Resonance Spectroscopy). Uuringud on näidanud, et lihasinsuliiniresistentsus „suunab“ süsivesikuid maksas de novo lipogeneesi rajale, mille tulemusena suureneb rasvade süntees ja ladustamine (Metabolic Imaging in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Applications of Magnetic Resonance Spectroscopy). Tekkinud triglütseriidid pakitakse VLDL osakestesse ning ladestuvad lõpuks rasvkoesse, soodustades rasvumist. Teisisõnu, kui GLUT4 ei toimi lihastes tõhusalt, võtab organism liigse glükoosi ja salvestab selle rasvana.
3. Mitokondrite oksüdatiivne düsfunktsioon ja põletikulised tsütokiinid (TNF-α, IL-6) mõjutavad rasvhapete oksüdeerimist
Insuliiniresistentsusega seostub sageli skeletilihaste mitokondrite funktsiooni langus, mis piirab rasvhapete efektiivset oksüdatsiooni. Kui rakku jõuab rohkem rasvhappeid, kui düsfunktsionaalsed mitokondrid suudavad ära põletada, tekib ainevahetuslik ülekoormus – suureneb reaktiivsete hapnikuosakeste hulk ja tekivad oksüdatiivsed kahjustused mitokondrites (Metabolic Imaging in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Applications of Magnetic Resonance Spectroscopy). See loob nõiaringi: rasva kuhjumine lihasrakkudes süvendab insuliiniresistentsust ja veelgi enam pärsib rasvade põletamist (Metabolic Imaging in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Applications of Magnetic Resonance Spectroscopy). Põletikulised tsütokiinid, nagu TNF-α ja IL-6, võimendavad seda probleemi. TNF-α on näidatud vähendavat PGC-1α ekspressiooni – PGC-1α on võtmetähtsusega kofaktor, mis aktiveerib mitokondrite biogeneesi ja rasvhapete oksüdatsiooni geenid (TNF-α reduces PGC-1α expression through NF-κB and p38 MAPK leading to …). Kui krooniline põletik (kõrgenenud TNF-α/IL-6 tase) pärsib PGC-1α tootmist, langeb rakkude võime toota uusi, tõhusaid mitokondreid ja kasutada rasvhappeid kütusena. Seetõttu seostatakse madalat mitokondriaalset oksüdatsioonivõimet ja kroonilist põletikku tihedalt insuliiniresistentsuse ning II tüüpi diabeediga (TNF-α reduces PGC-1α expression through NF-κB and p38 MAPK leading to …).
4. Insuliiniresistentsus põhjustab liigset glükoneogeneesi maksas
Tavatingimustes surub insuliin maha glükoneogeneesi (uue glükoosi sünteesi) maksas. Insuliiniresistentsuse puhul aga maksarakud ei “taju” insuliini signaali piisavalt, mistõttu jätkub glükoosi tootmine liigselt ka siis, kui energiatarve puudub (Unraveling the Paradox of Selective Insulin Resistance in the Liver …). See viib kõrgenenud paastuglükoosi tasemeni veres. Näiteks on loomkatsetes insuliiniretseptori eemaldamine maksast põhjustanud kontrollimatut glükoneogeneesi tõusu (Unraveling the Paradox of Selective Insulin Resistance in the Liver …). Ka inimuuringud kinnitavad seda mehhanismi: rasvunud ja II tüüpi diabeediga patsientidel on leitud, et maksa glükoositootmine (nii glükogenolüüs kui glükoneogenees) on halvasti allasurutav isegi kõrge insuliinitaseme juures (Basu, R., et al. (2005) Obesity and type 2 diabetes impair insulin …). Basu jt (2005) kliinilises katses ilmnes, et ülekaalulistel diabeetikutel vähenes maksa glükoneogenees insuliiniga oluliselt vähem kui tervetel – see on otsene tõestus, et insuliiniresistentne maks toodab liigselt glükoosi (Basu, R., et al. (2005) Obesity and type 2 diabetes impair insulin …). Selline kontrollimatu glükoneogenees on peamine faktor kõrge veresuhkru ja insuliinikoormuse tekkes metaboolse sündroomi ja diabeedi korral.
5. Insuliiniresistentsus pärsib mTOR rada, mõjutades lihaskasvu ja valgusünteesi
Insuliini signaal aktiveerib tavaliselt lihasrakkudes mTORC1 raja (Akt-vahendusel), mis stimuleerib valgusünteesi ja lihaskasvu. Kui lihasrakud muutuvad insuliiniresistentseks, on see anaboolne signaal ülemääraselt nõrgenenud. Uurimused viitavad, et rasvkoe liigsest vabade rasvhapete hulgast tingitud insuliiniresistentsus on seotud vähenenud valgusünteesiga lihases just mTOR raja häirumise tõttu (Lipid-Induced Insulin Resistance Is Associated With an Impaired …). Insuliinil on “lubav” roll valgusünteesis – ta soodustab aminohapete transporti lihasesse ning vallandab mTOR kaudu valkude sünteesi. Kui see mehhanism on häiritud, ei reageeri lihased enam hästi kasvusignaalidele. Näiteks on leitud, et insuliiniresistentsetel isikutel (nt rasvunud, II tüüpi diabeetikud) on nõrgem lihasvalkude sünteesi vastus toitmisele või insuliinile võrreldes tervetega (Lipid-Induced Insulin Resistance Is Associated With an Impaired …). Seetõttu võib insuliiniresistentsus kaasa tuua lihasmassi vähenemist või raskusi lihaste kasvatamisel, kuna mTOR signaalrada on pidurdunud.
6. Kortisooli mõju insuliiniresistentsusele ja rasva ladestumisele kõhupiirkonnas
Krooniline kõrgenenud kortisoolitase (nt pikaajaline stress või Cushingi sündroom) on tugevalt seotud tsentraalse rasvumise ja insuliiniresistentsuse tekkega. Kortisool soodustab glükoneogeneesi ja võib tekitada hüperglükeemiat, mis omakorda koormab insuliinimehhanisme. Uuringud on näidanud, et hiirtel, kelle rasvkoes on kunstlikult tõstetud kortisooli tase (11β-HSD1 üleekspressioon), kujuneb välja vistseraalne rasvumus, insuliiniresistentsus ja düslipideemia (Glucocorticoid Metabolism in Obesity and Following Weight Loss). Inimestel on leitud, et krooniline stress ja sellest tulenev hüperkortisoleemia soodustavad kõhupiirkonna rasva ladestumist ning metaboolse sündroomi avaldumist (The Stress Axis in Obesity and Diabetes Mellitus: An Update). Tegelikult peegeldab keskkehavasvumus sageli hüperaktiivset HPA-telje (hüpotaalamus-hüpofüüs-neerupealise telg) tegevust – rohked andmed kinnitavad, et glükokortikoidide liiaga kaasneb vistseraalse rasvkoe suurenemine ning insuliinitundlikkuse langus (The Stress Axis in Obesity and Diabetes Mellitus: An Update). Seetõttu peetaksegi kortisooli üheks “süüdlasest” hormooniks, mis ühendab kroonilist stressi ülekaalu ja diabeediga.
7. Liigne treening ilma metaboolse tasakaalu parandamiseta suurendab AMPK aktiivsust ning takistab rasvapõletust ja lihaskasvu
Ületrenni minek või väga suur treeningkoormus koos puuduliku taastumise/toitumisega võib hoida rakkude energiatajuri AMPK pidevalt kõrgendatud aktiivsusega. AMPK aktivatsioon on iseloomulik olukordades, kus rakkudel on energiapuudus, ning see soodustab vastupidavuslikke kohastumusi (nt suurendab mitokondrite arvu ja rasvade kasutust akuutse koormuse ajal). Samas pärsib krooniliselt kõrge AMPK tase mTOR signaali, mis on vajalik lihaste hüpertroofiaks. Loomkatsed on näidanud, et AMPK kunstlik aktiveerimine enne jõutreeningut blokeerib mTOR aktiivsuse ja takistab lihaskasvu – kõrge AMPK aktiivsuse tingimustes jäi treeningu poolt indutseeritud valgusüntees ära ( Using Nutrition and Molecular Biology to Maximize Concurrent Training ). See viitab, et metaboolne stress (AMPK) ja anaboolne rada (mTOR) töötavad teineteisele vastupidiselt. Kui “põletada küünalt mõlemast otsast” – teha palju trenni, parandamata samal ajal dieedi/ainevahetuse tasakaalu – võib keha sattuda kataboolsesse olekusse, kus ta üritab energiat säästa. Sellises seisundis võib paradoksaalselt rasvapõletus seiskuda (keha hoiab kinni varuenergiast) ning lihaskude ei taastu ega kasva efektiivselt. Seega peab treeningkoormus olema tasakaalus toitumise ja puhkeajaga; liigne AMPK stimulatsioon ilma piisava taastumiseta pidurdab lihaste arengut mTOR raja kaudu ( Using Nutrition and Molecular Biology to Maximize Concurrent Training ) ning võib kaudselt häirida ka rasvkoe vähenemist.
8. Põletikulised signaalid vähendavad PGC-1α ekspressiooni ja takistavad mitokondrite uuenemist
PGC-1α on transkriptsiooniline koaktivaator, mida peetakse mitokondrite biogeneesi “meistriregulaatoriks” – ta aktiveerib geenid, mis soodustavad uute mitokondrite teket ja rasvhapete oksüdatsiooni. Krooniline põletikuline keskkond (nt ülekaaluga kaasnev madalapõletik) pärsib PGC-1α ekspressiooni. Põletikumehhanismide juures oluline NF-κB signaalirada on üks teguritest, mis PGC-1α tootmist alla surub (PGC-1α Is a Master Regulator of Mitochondrial Lifecycle and ROS Stress …). On leitud, et TNF-α toimel (mis aktiveerib NF-κB ja p38 MAPK radu) langeb rakkudes PGC-1α tase märkimisväärselt (TNF-α reduces PGC-1α expression through NF-κB and p38 MAPK leading to …). Kui PGC-1α aktiivsus on madal, jäävad mitokondrite juurdeloomise protsessid väheseks – rakkude “energiavabrikud” ei uusi ega paljune piisavalt. Tulemuseks on vähenenud mitokondriaalne mass ja antioksüdantsete ensüümide madalam ekspressioon, mis soodustab oksüdatiivset stressi (PGC-1α Is a Master Regulator of Mitochondrial Lifecycle and ROS Stress …). Praktikas tähendab see, et krooniline põletik (näiteks rasvkoest pärinevad TNF-α, IL-6) nõrgestab lihaste ja teiste kudede võimet suurendada oma mitokondrite arvu ning efektiivsust. See on üks põhjus, miks põletik ja insuliiniresistentsus käivad käsikäes – põletik hoiab ainevahetuse vähem efektiivsena, takistades mitokondrite kaudu energia tõhusat kasutamist.
9. Insuliiniresistentsus hoiab mTOR-i osaliselt aktiivsena, suunates energia rasvkoesse, mitte lihastesse
Paradoksaalsel kombel ei tähenda insuliiniresistentsus, et kogu insuliini mõju kaob – teatud rakusignaalide harud võivad jääda üleaktiivseks, samal ajal kui teised on pärsitud. Insuliiniresistentsusega organismis on tihti hüperinsulineemia (kõrge insuliini tase veres), mis koos rohke toitainete kättesaadavusega võib hoida mTOR rada teatud kudedes mõõdukalt aktiivsena. Kuid kuna lihasrakud ei vasta insuliinile hästi (nende GLUT4 ja Akt-mTOR signaal on nõrgenenud), siis suunatakse ülejäänud “anaboolne hoog” rasvkoesse ja maksa. Valikuline insuliiniresistentsus on nähtus, kus insuliini erinevad toimeaspektid lahknevad: näiteks maksas jääb insuliini võime stimuleerida lipogeneesi püsima, kuigi glükoneogeneesi mahasurumine enam ei toimi. Uurijad on täheldanud, et maksa rasvade süntees (via SREBP1c aktiveerimine, mille üks vahendaja on mTORC1) jätkub insuliiniresistentsetes tingimustes peaaegu takistamatult, samal ajal kui glükogeeni ladustamine maksas ja glükoosi omastamine lihastesse on häiritud ( JCI – The pathogenesis of insulin resistance: integrating signaling pathways and substrate flux ). Teisisõnu, insuliiniresistentsuse korral läheb söögist saadud energia disproportsionaalselt rasvade tootmisse ja ladustamisse. Hüperinsulineemia hoiab adipotsüütides lipogeneetilised rajad ja rasvade talletamise mehhanismid töös, mistõttu rasvkude kasvab, samal ajal kui lihasrakud ei saa piisavalt glükoosi ega aminohappeid kasvuks. Seda kinnitab ka “selektiivse insuliiniresistentsuse” mudel hiirtel: kui insuliini signaal maksas on blokeeritud, suureneb glükoositootmine, kuid samal ajal väheneb lipiidide ladestumine – normaaltingimustes teeb insuliin mõlemat, insuliiniresistentsuses aga ainult soodustab rasva ladestumist, kuna glükoosikäive lihastes on pidurdunud ( JCI – The pathogenesis of insulin resistance: integrating signaling pathways and substrate flux ). Seega jääb mTOR-sõltuv rasvade ladustamise pool insuliiniresistentsuse korral aktiivseks, suunates energia pigem rasvkoesse kui lihastesse.
10. CPT1 ja CPT2 transportvalkude häire takistab rasvhapete kasutamist energiaks
Pikemate rasvhapete mitokondrisse transportimiseks on kriitilised ensüümid CPT1 ja CPT2 (karnitiinpalmitoüültransferaasid 1 ja 2). CPT1 vahendab rasvhappe-CoA molekulide sisenemist mitokondrisse karnitiini abil ning CPT2 jätkab seda protsessi mitokondri maatriksis. Kui see karnitiini-shuttli süsteem on häiritud, ei pääse rasvhapped efektiivselt mitokondritesse beeta-oksüdatsiooniks – tulemuseks on rasvhapete kasutuse blokeerimine energiatoomiseks. Insuliinresistentsusega olukordades võib CPT1 aktiivsus langeda sekundaarsete mehhanismide tõttu. Näiteks insuliini liigsuse ja glükoosikülluse korral tõuseb malonüül-CoA tase, mis on CPT1 tugev allosteriline pidurdaja. Inimkatsetes on leitud, et hüperinsulineemia tingimustes (kõrge insuliini- ja glükoositasemega infusioon) suureneb lihastes malonüül-CoA sisaldus ~2-3 korda; see inhibeerib CPT1 tööd ning vähendab pika ahelaga rasvhapete oksüdatsiooni (15715). Rasmussen jt (2002) näitasid, et viietunnise hüperglükeemilise-hüperinsulineemilise klambri ajal vähenes katsealuste lihastes rasvhapete põletamine märgatavalt, samal ajal kui malonüül-CoA akumuleerus – järeldus oli, et liigne glükoos/insuliin “suunab” rasvhapped oksüdatsiooni asemel ladustamisele (15715). CPT1 kui rasvapõletuse “värav” on seega insuliini mõju all: insuliini kõrgtase (nagu insuliiniresistentsuse puhul kompensatoorselt esineb) lukustab selle värava. Samuti on geneetilised CPT1 või CPT2 puudulikkused teada olevalt põhjustanud olukordi, kus organism ei suuda rasvhappeid energiaks kasutada (nt treeningu ajal tekivad lihasnõrkus ja hüpoglükeemia). Kokkuvõttes kinnitavad uurimused, et kui CPT1/CPT2 funktsioon on pärsitud – olgu see siis geneetilise defekti või insuliini vahendatud malonüül-CoA tõusu tõttu – on rasvhapete oksüdatsioon tugevalt häiritud, takistades rasvade kasutamist kütusena (15715).
Viited: Teadlaste poolt läbiviidud uuringud ja meta-analüüsid ülaltoodud mehhanismide kohta on esitatud vastavates viidetes. Nendest olulisemad on insuliini mõju lipolüüsile (Diabetesjournals, 2018) (9.6: Actions of insulin and glucagon in fat metabolism – Chemistry LibreTexts), insuliiniresistentsuse ja glükoosi rasvkoesse suunamise seosed (Shulman et al., 2014) (Metabolic Imaging in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Applications of Magnetic Resonance Spectroscopy), põletikust tingitud mitokondriaalne düsfunktsioon (MDPI, 2021; OUP, 2010) (Metabolic Imaging in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Applications of Magnetic Resonance Spectroscopy) (TNF-α reduces PGC-1α expression through NF-κB and p38 MAPK leading to …), insuliiniresistentse maksa glükoneogeneesi liialdus (Basu et al., 2005) (Basu, R., et al. (2005) Obesity and type 2 diabetes impair insulin …), insuliini signaali roll lihasvalgusünteesis (Franks et al., 2015) (Lipid-Induced Insulin Resistance Is Associated With an Impaired …), kortisooli ja keskrasvumise seosed (Gianotti et al., 2021) (The Stress Axis in Obesity and Diabetes Mellitus: An Update), ületreeningu molekulaarsed mõjud (Baar, 2013) ( Using Nutrition and Molecular Biology to Maximize Concurrent Training ), PGC-1α allareguleerimine põletikus (Sawada et al., 2014) (PGC-1α Is a Master Regulator of Mitochondrial Lifecycle and ROS Stress …), selektiivne insuliiniresistentsus ja lipogeneesi säilimine (Brown & Goldstein, 2008) ( JCI – The pathogenesis of insulin resistance: integrating signaling pathways and substrate flux ) ning CPT1 inhibeerumine insuliini poolt (Rasmussen et al., 2002) (15715), mis kõik toetavad küsimuses esitatud väiteid. Each of these studies, including clinical trials and reviews, reinforces the mechanistlik seosed, kuidas hormonaalsed ja põletikulised tegurid mõjutavad ainevahetust ja energiakasutust organismis.
